Bệnh đa dây thần kinh do vitamin B6

BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH DO VITAMIN B6

PGS TS Nguyễn Hữu Công

Trường ĐH Y khoa Phạm Ngọc Thạch

Bệnh viện Ngoại Thần kinh Quốc tế

NHẮC LẠI VỀ VITAMIN B6

1. Vitamin B6, hay pyridoxine, là một vitamin hòa tan trong nước, vốn có sẵn trong nhiều loại thức ăn, nhất là trong các loại ngũ cốc, thịt gà và trái cây. Người đầu tiên phát hiện và đặt tên vitamin B6 vào năm 1934, là bác sỹ người Hungary Paul Gyorgy.
2. Dạng hoạt động của vitamin B6 (pyridoxine) là pyridoxal phosphate, đây là một coenzyme của chuyển hóa các acid amin, đặc biệt là của chuyển hóa methionine và tryptophan, nó có vai trò trong quá trình chuyển amin (transamination) và khử carboxyl (decarboxylation) của các acid amin. Trong quá trình sản xuất niacin cũng cần có pyridoxal phosphate, vì vậy thiếu vitamin B6 cũng có thể gây ra  thiếu vitamin B3 thứ phát. Pyridoxine cũng còn liên quan tới sinh tổng hợp của các chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters) như GABA, dopamine, các catecholamines khác, và serotonin.
3. Liều lượng hàng ngày được khuyến cáo của vitamin B6 là người lớn uống 2 mg và trẻ em uống 0,9 tới 1,6 mg.

Bảng 1: liều bổ xung hàng ngày được khuyến cáo của Vitamin B6

(National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Reviewed: September 15, 2011)

4. Pyridoxine được dùng để dự phòng bệnh đa dây thần kinh ngoại biên, nhưng vitamin B6 là một vitamin rất đặc biệt, thiếu hay thừa đều gây ra bệnh đa dây thần kinh ngoại biên. Giới hạn trên có thể dung nạp được của vitamin B6 ở người lớn, phụ nữ có thai và cho con bú khi dùng kéo dài là 100mg. Vitamin B6 là con dao hai lưỡi, không nên sử dụng bừa bãi.

 BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH DO THIẾU VITAMIN B6

1. Nói chung hiếm khi xảy ra tình trạng thiếu vitamin B6, thiếu B6 có thể xảy ra khi bị thiểu dưỡng, nghiện rượu, hoặc ở trẻ sơ sinh của những bà mẹ bị thiếu B6. Thiếu vitamin B6 cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân dùng các thuốc có tính đối kháng với B6 (gọi là các antagonists của B6), như isoniazid, hydralazine, và D-penicillamine. Bệnh đa dây thần kinh ngoại biên do thiếu Vitamin B6 thường thấy trong điều trị lao bằng isoniazids, và có thể dự phòng bằng bổ xung đồng thời vitamin B6.
2. Thiếu vitamin B6 gây bệnh đa dây thần kinh thể cảm giác và vận động, cân xứng hai bên, biểu hiện bằng tê bì và đau, sau đó là teo và yếu cơ. Phản xạ gân xương ở ngọn chi bị mất và mất tất cả các loại cảm giác. Chẩn đoán điện cho thấy bệnh đa dây thần kinh với tổn thương sợi trục chiếm ưu thế. Có thể định lượng nồng độ pyridoxine trong huyết thanh (bình thường là 5 tới 30 ng/mL).
3. Điều trị: liều điều trị khuyến cáo là vitamin B6 100 tới 450 mg/ngày, và nên dùng liều này để ngăn ngừa bệnh đa dây thần kinh cho những bệnh nhân đang dùng các thuốc như isoniazid. Để dự phòng nguy cơ, người ta hay dùng liều uống 25 mg tới 100 mg/ngày.

 BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH DO NHIỄM ĐỘC VITAMIN B6

1. Dùng nhiều vitamin B6 từ thức ăn thì không thấy có tác dụng phụ gì, nhưng bổ sung quá mức dạng thuốc vitamin B6 thì có thể gây bệnh đa dây thần kinh cảm giác, hoặc bệnh thân neuron thần kinh (neuronopathy). Nhiều bệnh nhân bị bệnh đa dây thần kinh được điều trị bằng cách bổ xung các vitamin B, nhưng không nên dùng vitamin B6 liều cao, vì dùng như thế có thể làm cho bệnh nặng thêm. Cơ chế bệnh sinh của bệnh dây thần kinh ngoại biên do nhiễm độc B6 vẫn còn chưa được rõ.
2. Dùng kéo dài liểu lượng uống 1–6 g pyridoxine trong một ngày trong 12–40 tháng, thì có thể gây ra bệnh đa dây thần kinh cảm giác tăng tiến và nặng, đặc trưng bởi rối loạn cảm giác và thất điều cảm giác. Giảm cảm giác có thể khởi đầu ở hai tay, và hai tay bị nặng hơn hai chân. Sức cơ thường vẫn bình thường. Bệnh nhân đi kiểu dạng chân và lảo đảo do thất điều cảm giác. Khám thần kinh thấy giảm cảm giác rung và cảm thụ bản thể (proprioception). Phản xạ gân xương giảm hoặc mất. Một số bệnh nhân có dấu hiệu Lhermitte. Mức độ nặng của triệu chứng tùy thuộc vào liều dùng, và triệu chứng thường sẽ ngừng lại nếu bệnh nhân ngừng uống. Các triệu chứng khác của dùng vitamin B6 quá mức là đau, các tổn thương biến dạng da, tăng nhậy cảm với ánh sáng, triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn và ợ hơi. Bệnh cũng có thể xuất hiện ở bệnh nhân dùng liều vitamin B6 thấp hơn (100 mg, thậm chí 50 mg/ngày) nhưng trong thời gian dài.
3. Điện cơ: đo dẫn truyền thần kinh thấy giảm nặng biên độ hoặc mất SNAP, trong khi CMAPs vẫn tương đối bảo tồn. Nói chung các tài liệu thống nhất bệnh đa dây thần kinh do nhiễm độc vitamin B6 thường là bệnh đa dây thần kinh thể sợi trục cảm giác.
4. Sinh thiết dây thần kinh cho thấy tổn thương sợi trục của tất cả các sợi có đường kính khác nhau. Trên động vật thực nghiệm người ta thấy tổn thương tế bào hạch của rễ sau (dorsal root ganglion – neuronopathy), hậu quả là thoái hóa cả bó cảm giác ngoại biên lẫn bó cảm giác trung ương.
5. Trong bảng 2 nêu giới hạn trên của liều vitamin B6, áp dụng cho cả thức ăn lẫn thuốc uống bổ sung. Cơ quan quản lý Hoa Kỳ đặt giới hạn trên của bổ sung vitamin B6 là 100 mg/ngày đối với người lớn. Giới hạn trên ở trẻ nhỏ và thiếu niên sẽ thấp hơn, tùy theo kích cỡ cơ thể.

Bảng 2: Mức giới hạn trên dùng Vitamin B6

* Sữa mẹ, sữa bình và thức ăn phải là nguồn vitamin B6 duy nhất của trẻ sơ sinh.

NHỮNG VẤN ĐỀ KHÁC LIÊN QUAN VITAMIN B6

1. Động kinh phụ thuộc pyridoxin (pyridoxine-dependent epilepsy) đặc trưng bởi các cơn động kinh kháng trị, dùng các thuốc chống động kinh không cắt được cơn, nhưng lại hết cơn (cả về lâm sàng lẫn điện não) khi dùng liều cao pyridoxine (vitamin B6). Bệnh di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive). Gen gây bệnh là ALDH7A1. Đây là bệnh hiếm gặp, với tỷ lệ mắc bệnh là khoảng từ 1/20.000 (Anh) tới 1/700.000 trẻ sơ sinh (Đức).

–       Lâm sàng: Các cơn đa dạng trên lâm sàng, bệnh biểu hiện bằng các cơn kéo dài hoặc các đợt trạng thái động kinh tái diễn lặp đi lặp lại. Các cơn gồm: cơn cục bộ, cơn toàn thể, cơn mất trương lực (atonic), cơn giật cơ (myoclonic), cơn co thắt gấp trẻ sơ sinh (infantile spasms). Cũng có khi chỉ có cơn biểu hiện trên điện não mà không có lâm sàng tương ứng. Thường hay có ảnh hưởng tới phát triển trí tuệ.

–       Dạng điển hình thì bệnh biểu hiện rất sớm ngay sau khi sinh, trong vòng vài giờ tới vài ngày. Bệnh sử có các cử động co giật trong tử cung (được mô tả là cảm giác như đập búa liên tục kéo dài 15-20 phút) vào tháng thứ năm khi mang thai (mô tả hồi cứu), thai nhi yếu lả trong qua trình đang sanh nở, và nước ối nhuộm mầu phân xu. Các triệu chứng này, kèm thêm tình trạng mềm nhẽo và các cơn động kinh sơ sinh sớm, thường gây chẩn đoán nhầm là ngạt chu sinh (khoảng 10% các trường hợp có dấu hiệu sớm bị ngạt khi sinh, hoặc nghi bệnh não do thiếu máu – thiếu oxy).

–       Dạng không điển hình thì khởi phát cơn có thể trên 3 tuổi, cơn khởi đầu có đáp ứng phần nào với thuốc chống động kinh rồi sau trở nên kháng trị, mới đầu không đáp ứng với pyridoxin, nhưng sau vài tháng lại đáp ứng thuốc B6. Người ta khuyên nên nghi ngờ bệnh này ở tất cả trẻ em bị co giật trong 18 tháng đầu đời.

–       Chẩn đoán dựa vào các cơn động kinh lặp đi lặp lại, hoặc trạng thái động kinh, không đáp ứng thuốc chống động kinh, nhưng đáp ứng với tiêm tĩnh mạch 100 mg pyridoxine, trong khi đó theo dõi trên điện não đồ liên tục và kiểm soát độ bão hòa oxy, và các dấu sinh tồn. Thông thường các cơn sẽ hết trong vòng vài phút. Nếu vẫn chưa đáp ứng thuốc, thì thì có thể tiêm lặp lại, liều tối đa 500 mg. Nhớ theo dõi đáp ứng trên EEG, có khi biểu hiện chậm sau vài giờ. Một cách chẩn đoán khác là: trên những trẻ có các cơn động kinh tự hết, nhưng lặp đi lặp lại thường xuyên và kháng trị với thuốc chống động kinh, cho uống pyridoxine liều 30 mg/kg/ngày, các cơn sẽ hết trong vòng vài ngày. Các dấu hiệu gợi ý bệnh động kinh phụ thuộc pyridoxin là động kinh kháng trị và: 1) xảy ra trên trẻ vốn trước đó bình thường không có bất thường chu sinh, 2) các cơn có định khu ở một bên hoặc định khu cục bộ, nhưng kéo dài và thường vẫn còn duy trì ý thức một phần, 3) trước cơn bệnh nhân kích thích không yên, khóc thét và ói mửa, 4) bệnh sử gia đình có người họ hàng bị bệnh co giật nặng và thường là chết khi đang bị trạng thái động kinh, 5) cha mẹ hôn nhân cận huyết.

–       Điều trị: Điều trị triệu chứng bằng bổ xung vitamin B6 hàng ngày, và đa số bệnh nhân có thể bỏ được thuốc chống động kinh. Tuy nhiên nên lưu ý liều quá cao vitamin B6 và kéo dài có thể gây bệnh đa dây thần kinh thể cảm giác (như trên đã nêu).

–       Tư vấn di truyền: vì bệnh động kinh phụ thuộc vitamin B6 là bệnh di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường, nên mỗi người em của bệnh nhân có 25% khả năng mắc bệnh, 50% khả năng trở thành người mang mầm bệnh không có triệu chứng, và 25% khả năng không mắc bệnh mà cũng không mang mầm bệnh.

2. Vitamin B6 trong bệnh Parkinson: pyridoxine là một coenzyme trong quá trình chuyển hóa levodopa thành dopamine, do vậy nó làm tăng chuyển đổi levodopa thành dopamin ở máu ngoại biên do làm tăng hoạt động của men decarboxylase, làm giảm khả năng đi vào nhu mô não của levodopa. Như thế, vitamin B6 có tác động đối kháng dược động học với levodopa trong bệnh Parkinson. Tuy nhiên khi men decarboxylase bị ức chế, thì tác dụng này của vitamin B6 cũng bị giảm thiểu. Các nghiên cứu cho thấy pyridoxine làm giảm nồng độ dopa huyết thanh 67% nhưng lại làm tăng tổng hợp homovanillic acid 49%. Carbidopa ức chế men decarboxylase, nên làm tăng dopa huyết thanh, ức chế sinh tổng hợp homovanillic acid, và làm giảm thiểu tác dụng của pyridoxine. Chỉ số hoạt động của  decarboxylase (decarboxylase activity index) sau khi uống pyridoxine sẽ tăng lên 483% ở huyết thanh và 136% ở nước tiểu, nhưng carbidopa lại gây giảm 77% và 94%. Như vậy khi kết hợp levodopa với carbidopa, thì ngăn chặn được hiện tượng mất tác dụng của levodopa do pyridoxine gây ra.

 KẾT LUẬN:

1. Vitamin B6 vốn có sẵn trong thức ăn, và thực sự đa số người bình thường không cần uống thêm vitamin B6.
2. Trên thực tế, có lẽ chỉ cần dùng thêm vitamin B6 cho những người đang điều trị lao, để dự phòng bệnh đa dây thần kinh.
3. Liều lượng uống thường dùng 25-100 mg/ngày là đủ để phòng ngừa bệnh đa dây thần kinh. Dùng liều lượng quá cao và kéo dài thì cũng gây nên bệnh đa dây thần kinh.
4. Bệnh đa dây thần kinh do thiếu vitamin B6 có đặc trưng là bệnh đa dây thần kinh với tổn thương sợi trục, cả cảm giác lẫn vận động.
5. Bệnh đa dây thần kinh do quá thừa vitamin B6 có đặc trưng là bệnh đa dây thần kinh thể sợi trục cảm giác.
6. Một số hiếm người có khiếm khuyết gen, có thể bị bệnh động kinh phụ thuộc vitamin B6, thường kháng trị với các thuốc chống động kinh và đáp ứng với vitamin B6.
7. Khi chưa có chất ức chế men decarboxylase, thì dùng vitamin B6 chung với levodopa trên người bệnh Parkinson sẽ làm giảm tác dụng của thuốc chữa Parkinson, thậm chí có thể nguy hiểm do quá nhiều dopamine ở máu ngoại biên, nhưng với những chế phẩm thường dùng hiện nay có kết hợp levodopa với ức chế decarboxylase (Madopar, Syndopa, Sinemet, Stalevo), thì có lẽ không quá ngại nếu dùng chung với vitamin B6.

  TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Anthony A. Amato, James A. Russell: Toxic Neuropathies, in Neuromuscular Disorders. The McGraw-Hill, 2008: 333-349
2. Bassam A. Bassam, Tulio E. Bertorini: Neuromuscular Manifestations of Acquired Metabolic, Endocrine, and Nutritional Disorders. In: Neuromuscular Disorders: Treatment and Management, edited by Tulio E. Bertorini. Saunders, Elsevier, 2011: 373-393.
3. Harold Mars: Levodopa, Carbidopa, and Pyridoxine in Parkinson Disease – Metabolic Interactions. Arch Neurol. 1974;30(6):444-447.
4. Jun Kimura: Toxic Neuropathy, In: Electrodiagnosis in Diseases of Nerve and Muscle, Principle and Practice 4^th Edition. Oxford University Press. 2013: 688-690.
5. Nathan P. Staff, Anthony J. Windebank: Peripheral Neuropathy Due to Vitamin Deficiency, Toxins, and Medications. Continuum (Minneap Minn) 2014;20(5):1293–1306.
6. Richard Hughes: Investigation of peripheral neuropathy. BMJ 2010; 341
7. Schneider Robert A: Pyridoxine (vitamin B6) toxicity – Literature review. Aerospace Medical Research Laboratories. October 1964.
8. Sidney M Gospe: Pyridoxine-Dependent Epilepsy. University of Washington, Seattle. GeneReviews, last update: June 19, 2014