Cryoglobulin huyết và bệnh thần kinh ngoại biên: 5 trường hợp lâm sàng

Cryoglobulin huyết và bệnh thần kinh ngoại biên: 5 trường hợp lâm sàng

ThS Võ Nguyễn Ngọc Trang,

BS Phan Hoàng Phương Khanh,

PGS TS Nguyễn Hữu Công

Bệnh viện Ngoại Thần kinh Quốc tế, TP. Hồ Chí Minh

TÓM TẮT

Mở đầu:Trong bệnh cryoglobulin huyết, bệnh thần kinh ngoại biên chiếm tỷ lệ 30-50%. Cho tới nay tại Việt Nam vẫn chưa công bố nghiên cứu nào về bệnh thần kinh ngoại biên do cryoglobulin huyết.

Mục tiêu: khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp bệnh thần kinh ngoại biên do cryoglobulin huyết.

Phương pháp:báo cáo hàng loạt ca (case series)

Kết quả: Trong 6 trường hợp có xét nghiệm cryoglobulin (+), 5 bệnh nhân bị bệnh thần kinh ngoại biên, tỷ lệ 83,3%, với tuổi trung bình 61,4 ± 8,2 và tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm yếu chi (80%), ban xuất huyết (60%), đau khớp (40%), loét da (20%). Về cận lâm sàng, xét nghiệm viêm gan C (anti-HCV dương tính) chiếm tỷ lệ 60%. Hình ảnh chẩn đoán điện thường gặp là bệnh đa dây thần kinh (80%) hoặc nhiều dây thần kinh (20%); thể tổn thương sợi trục vận động – cảm giác (60%), sợi trục cảm giác đơn thuần (40%).

Kết luận: Trong bệnh thần kinh ngoại biên do cryoglobulin huyết, ba triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là yếu chi, ban xuất huyết, đau khớp; hình ảnh chẩn đoán điện thường gặp nhất là bệnh đa dây thần kinh thể tổn thương sợi trục vận động – cảm giác.

Từ khóa:cryoglobulin huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, ban xuất huyết, viêm gan C

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong bệnh cryoglobulin huyết (globulin lạnh trong máu),trong huyết thanh của bệnh nhân có một loại(đơn dòng) hoặc hơn một loại (đa dòng) immunoglobulin, với đặc điểm kết tủa khi nhiệt độ giảm dưới 37°C và tan trở lại khi được làm ấm[1][6].Đây là bệnh hiếm gặp, trên thế giới mới chỉ báo cáo và tổng kết các trường hợp lâm sàng, tỷ lệ mắc bệnh chưa được công bố chính xác[3]. Bệnh cryoglobulin huyết có thể là vô căn (essential cryoglobulinemia), hoặc là thứ phát (secondary) sau bệnh lý khác, bao gồm bệnh tăng sinh lympho, bệnh mô liên kết, và các bệnh lý viêm nhiễm mạn tính. Trong đó, các trường hợp lâm sàng được báo cáo nhiều nhất là liên quan với tình trạng viêm gan C mạn, hoặcbệnh thần kinh ngoại biên[6].

Trong bệnh cryoglobulin huyết, bệnh thần kinh ngoại biên chiếm tỷ lệ khoảng30-50%[4], với2 cơ chế bệnh sinh chính là do lắng đọng cryoglobulin gây tắc nghẽn các vi mạch, vàviêm các mạch máu nuôi dây thần kinh (vasa nervorum) do phản ứng tự miễn. Viêm mạch thường ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ cấp máu cho bao ngoài bó thần kinh (epineurium). Lắng đọng cryoglobulin ở các vi mạch nuôi dây thần kinh gây thiếu máu nuôi dây thần kinh, và do vậy gây ra thoái hóa sợi trục[1][6].

Trên thế giới, đã có nhiều báo cáo các trường hợp lâm sàng cryoglobulin huyết có biểu hiện bệnh thần kinh ngoại biên,cũng đã có vài báo cáo tổng kết trên một sốbệnh nhân bị cryoglobulin huyết.Tuy nhiên, tại Việt Namcho tới nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về xét nghiệm cryoblogulin huyết thanh và bệnh cryoglobulin huyết.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Thiết kế và đối tượng nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca (case series), gồm các bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế từ 11/2015 đến 12/2016.

Tiêu chuẩn chọn bệnh:

Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng cũng như kết quả điện cơ phù hợp với chẩn đoán bệnh thần kinh ngoại biên, và có kết quả xét nghiệm định tính cryoglobulin dương tính.

Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh thần kinh ngoại biên do các nguyên nhân khác:

–  Chuyển hóa: đái tháo đường, rượu, bệnh lý thận, suy giáp, thiếu vitamin B12

–  Bệnh lý ác tính, cận ung

–  Viêm nhiễm: HIV, giang mai, phong

–  Miễn dịch không do mạch máu: CIDP, Guillain Barré, hội chứng Sjogren

– Đang sử dụng thuốc có thể gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên(amiodarone, chloroquine, colchicine, isoniazid, metronidazole, phenytoin…)

Quy trình thực hiện:

– Bước 1:Các bệnh nhân điều trị ngoại trú hoặc nội trú tại bệnh viện Ngoại Thần Kinh Quốc Tế (TP Hồ Chí Minh), với lâm sàng nghi ngờ bệnh thần kinh ngoại biên và được chỉ định làm chẩn đoán điện (đo điện cơ).

– Bước 2: Lựa chọn bệnh nhân cóchẩn đoán điện cơ xác định bị bệnh thần kinh ngoại biên, bao gồm: bệnh đơn dây thần kinh, đa dây thần kinh, hoặc nhiều dây thần kinh.

– Bước 3: Chỉ định làm xét nghiệm cryoglobulin khi bệnh nhân có 1 trong 3 triệu chứng là (1) viêm gan C (anti-HCV (+); (2) ban xuất huyết hoặc loét da, mạng tím xanh hình lưới (livedo reticularis); và (3) xét nghiệm miễn dịch (+),bao gồm 1 trong các xét nghiệm là tốc độ lắng máu VS tăng, CRP tăng, kháng thể kháng nhân ANA (+), yếu tố dạng thấp RF (+).

– Bước 4: xét nghiệm định tính cryoglobulin: Lấy ít nhất 10 ml máu, chứa trong ống nghiệm đã giữ ấm 37^oC không có chất kháng đông. Bệnh phẩm được giữ ở 37^oC trong vòng ít nhất hai giờ cho tới khi máu đông toàn bộ, sau đó quay ly tâm ở 37^oC, tốc độ 3000 vòng/phút trong 15 phút. Sau khi quay ly tâm, huyết thanh được tách ra, cho vào ống khác và được ủ ở nhiệt độ 4^oC trong 7 ngày. Xem ống nghiệm kể từ giờ thứ 24, và sau đó mỗi ngày, trong vòng 7 ngày. Xét nghiệm dương tính khi có kết tủa ở đáy ống, âm tính nếu không có kết tủa ở đáy ống, nhìn bằng mắt thường, sau thời hạn 7 ngày ở 4^oC[2][3](hình minh họa).

Hình ảnh xét nghiệm huyết thanh cryoglobulin. Bệnh nhân Huỳnh T.T, nam, 70 tuổi. a) ngày 0: huyết thanh sau khi được tách ra khỏi mẫu máu và ủ 4^oC, b) và c)ngày 6 và 7, xét nghiệm dương tính, xuất hiện kết tủa ở đáy ống; d) là mẫu chứng, sau khi để 7 ngày, không xuất hiện kết tủa.

Phương pháp xử lý số liệu

Thống kê mô tả.

KẾT QUẢ

Trong thời gian từ tháng 11/2015 tới tháng 12/2016, 6 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm định tính cryoglobulin dương tính, trong đó 5 bệnh nhân biểu hiện cả về lâm sàng cũng nhưchẩn đoán điện bị bệnh thần kinh ngoại biên, tỷ lệ 83,3%.5 bệnh nhân này cótuổi trung bình 61,4 ± 8,2, và tỷ lệ nam/nữ = 1,5/1.

Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng bệnh thần kinh ngoại biên do cryoglobulin huyết

Nhận xét: triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là yếu chi, kế đến là ban xuất huyết và đau khớp.

Bảng 2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh thần kinh ngoại biên docryoglobulin huyết

Nhận xét: viêm gan C với anti-HCV (+) chiếm 60%. Hình ảnh trên điện cơ thường gặp nhất là bệnh đa dây thần kinh, thể tổn thương sợi trục vận động – cảm giác.

Chúng tôi mô tả 1 trường hợp điển hình:bệnh nhân nam (Huỳnh T.T.) 70 tuổi, có tiền căn viêm gan C và đau khớp gối mạn tính, khởi phát 3 tháng với tê bàn tay và chân, sau đó yếu tứ chi. Khám lâm sàng thấy yếu tứ chi (chi trên 4/5, chi dưới 3/5), đối xứng hai bên. Bệnh nhân bị mất cảm giác kiểu mang găng mang vớ và mất phản xạ gân sâu tứ chi. Đồng thời, bệnh nhân có nhiều ban xuất huyết (purpura) ở cả chi trên lẫn chi dưới, kèm một vết loét da ở cẳng chân bên phải. Chẩn đoán điện xác định bệnh nhân bị bệnh đa dây thần kinh thể tổn thương sợi trục vận động-cảm giác, mức độ nặng ởcả tứ chi. Sau khi loại trừ các nguyên nhân gây bệnh đa dây thần kinh thường gặp, do có nhiều ban xuất huyết dưới da, nên bệnh nhân được chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh do viêm mạch tự miễn.Xét nghiệm yếu tố dạng thấp RF (+), ANA (-), anti dsNDA (-), và xét nghiệm định tính cryoglobulin cho kết quả cryoglobulin (+)(xem hình minh họa).Như vậy lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân này thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh cryoglobulin huyết thanh của Clodoveo Ferrinăm 2008 [3] Bệnh nhân đã được điều trị với corticoid và tư vấn điều trị viêm gan C.

BÀN LUẬN

Bệnh cryoglobulin huyết (globulin lạnh trong máu) là bệnh trong huyết thanh có một loại (đơn dòng) hoặc hơn một loại (đa dòng) immunoglobulin, với đặc tính kết tủa khi nhiệt độ dưới 37°C và tan trở lại khi được làm ấm[1][6]. Bệnh cryoglobulin huyết được phân thành 3 nhóm. Cryoglobulin loại I thường liên quan với bệnh lý máu ác tính,thành phần chủ yếu là immunoglobulin đơn dòng IgM hoặc IgG. Cryoglobulin loại II và III, gọi làcryoglobulin hỗn hợp (mixed cryoglobulinemia), thành phần chủ yếu là immunoglobulin đa dòng IgG, kết hợp với IgM đơn dòng (type II) hoặc IgM đa dòng (type III)chứa yếu tố dạng thấp (RF)[1].

Nghiên cứu của chúng tôi có 6 bệnh nhâncó xét nghiệm định tính cryoglobulin dương tính, trong đó 5 bệnh nhân được chẩn đoán xác định bị bệnh thần kinh ngoại biên, tỷ lệ 83,3%. Tỷ lệ này tương đương với tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên trong cryoglobulin huyết hỗn hợp của Ferri (81%)[3], cao hơn so với Terrier (52%) và Bryce (18%) [2][9]. Nguyên nhân khác biệt có thể do cách chọn mẫu khác nhau: chúng tôi lấy mẫu chỉ từ khoa nội thần kinh, các tác giả khác lấy mẫu từ khoa nội tổng quát, và Terrier còn lấy mẫu từ nhiều khoa khác nhau (thận, khớp, da liễu, thần kinh, huyết học).

Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 61,4 ± 8,2, phù hợp với Nemni (61 ± 10), Terrier (62,6 ± 14,5), cao hơn một chút so với Bryce (58,0 ± 12,4) [2][9][6]. Tóm lại, bệnh cryoglobulin huyết thường gặp ở độ tuổi 60.

Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3 So sánh tỷ lệ các đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu

Về đặc điểm lâm sàng, so sánh với các nghiên cứu khác (xem bảng 3), tỷ lệ yếu chi trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với Ferri, tỷ lệ ban xuất huyết tương đương với Bryce, nhưng thấp hơn Ferri và Terrier. Tỷ lệ đau khớp và loét da trong nghiên cứu chúng tôikhác biệt so với các tác giả trên[2][3][9]. Như vậy, tỷ lệ các triệu chứng lâm sànglà khác nhau giữa các nghiên cứu,nguyên nhân do cách lẫy mẫu từ các khoa khác nhau. Tuy nhiên, chúng tôi và các tác giả khác đều thấy có 3 triệu chứng thường gặp nhất trong bệnh cryoglobulin huyết là: ban xuất huyết, yếu chi và đau khớp. Đây cũng tam chứng cổ điển của Meltzer trong chẩn đoán bệnh cryoglobulin huyết, được mô tả từ năm 1966 qua khảo sát các trường hợp bệnh cryoglobulin huyết hỗn hợp vô căn [5].

Đặc điểm cận lâm sàng

Trong các bệnh nhân của chúng tôi, có60% bị viêm gan C với anti-HCV (+). Kết quả này phù hợp vớiBryce (Hoa Kỳ) và thấp hơn so với Ferri (Ý)[2][3]. Nhìn chung viêm gan C rất thường gặp trong bệnh thần kinh ngoại biên do viêm mạch và cũng là nguyên nhân thường gặp nhất gây bệnh cryoglobulin huyết, với tỷ lệ từ 30% đến 90%[7]. Nguyên nhân của mối liên quan này được giải thích qua hai cơ chế chính, thứ nhất là do lắng đọng cryoglobulin tại vi mạch; thứ hai là virus viêm gan C kích hoạt cơ chế điều hòa miễn dịch, gây ra viêm mạch, dẫn đến thiếu máu nuôi dây thần kinh và gây ra bệnh thần kinh ngoại biên [1][6]

Santoro khảo sát trên 234 bệnh nhân viêm gan C, bao gồm có và không có bệnh cryoglobulin huyết, tại 7 trung tâm y khoa ở Ý, kết quả 52,8% bị bệnh đa dây thần kinh thể sợi trục vận động-cảm giác và 47,2% còn lại bị bệnh nhiều dây thần kinh (mononeuropathy multiplex) [8]. Nemni nghiên cứu 40 bệnh nhân viêm gan C có cryoglobulin huyết thanh (+), trên chẩn đoán điện thấy bệnh đa dây thần kinh 45%, viêm dây thần kinh rải rác 40% [6]. Năm 2012, Terrier và cộng sự khảo sát 242 bệnh nhân cryoglobulin huyết từ nhiều khoa nội tổng hợp ở Pháp, kết quả tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên là 52%; trong  đó 40% là tổn thương sợi trục cảm giác, 60% vận động-cảm giác[9]. Như vậy, qua khảo sát đo dẫn truyền thần kinh, phù hợp với các nghiên cứu đã thực hiện trên thế giới, chúng tôi thấytrong bệnh cryoglobulin huyết, phân loại bệnh thần kinh ngoại biên thường gặp nhất là bệnh đa dây thần kinh thể tổn thương sợi trục vận động – cảm giác.

Trong các bệnh nhân của chúng tôi,33% có yếu tố dạng thấp RF và 25% có kháng thể kháng nhân ANA. Do cỡ mẫu nhỏ và có vài bệnh nhân không được làm các xét nghiệm này, nên chúng tôi không so sánh với các nghiên cứu khác.

Nghiên cứu này có hai hạn chế:thiếu sinh thiết da để chẩn đoán xác định bệnh lý viêm mạch máuquá mẫn; và xét nghiệm huyết thanh cryoglobulin chỉ là định tính, thiếu định lượng cryocrit.

KẾT LUẬN

Đây là 5 trường hợp lâm sàng có xét nghiệm cryoglobulin dương tính đầu tiên được công bố tại Việt Nam, trong đó có 1 bệnh nhân hoàn toàn thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh cryoglobulin huyết.Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên trong bệnh cryoglobulin huyết là 83,3%, triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là yếu chi (80%), ban xuất huyết (60%), đau khớp (40%).Về cận lâm sàng, xét nghiệm viêm gan C (anti-HCV dương tính) chiếm tỷ lệ 60%, hình ảnh trên điện cơ thường gặp nhất là bệnh đa dây thần kinh (80%) thể tổn thương sợi trục vận động – cảm giác (60%).

ABSTRACT

cryoglobulinemia and neuropathy: 5 case reports

Background:It has been reported that 30-50% of patients with cryoglobulinemia had peripheral neuropathy. Up to date in Vietnam, there is no published reports on cryoglobulinemic neuropathy.

Objectives: To investigate clinical feartures and laboratory findings in 5 cases with cryoglobulinemic neuropathy

Methods: A case series study.

Results: Of 6 patients with positive cryglobulin serum, 83,3% (5 patients) had peripheral neuropathy. Among these 5 patients (3 men, 2 women), mean age at diagnosis was 61,4 ± 8,2years, the common symptomsincludedweakness (80% of patients), purpura (60%), arthralgia (40%), skin ulcers (20%). Laboratory findings found hepatitis C (positive anti-HCV test) in 3/5 (60%). Electrodiagnosticstudiesshowed polyneuropthies in 80% and mononeuropthy multiplex in 20%; an axonal motor-sensory or sensory neuropathy was diagnosed in 60% and 40%, respectively.

Conclusions: Three most common symptoms of cryoglobulinemic neuropathy were weakness, purpura, arthralgia. Axonal motor-sensory polyneuropathy was the most common pattern in electrodiagnosis.

Key words: cryoglobulinemia, neuropathy, purpura, hepatitis C

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.  Benstead Tim J., Chalk Colin H.,  Parks Natalie E. (2014), “Treatment for cryoglobulinemic and non-cryoglobulinemic peripheral neuropathy associated with hepatitis C virus infection”.Cochrane Database of Systematic Reviews,   (12).

2.  Bryce A. H., Kyle R. A., Dispenzieri A.,  Gertz M. A. (2006), “Natural history and therapy of 66 patients with mixed cryoglobulinemia”.Am J Hematol,  81  (7), pp. 511-8.

3.  Ferri C. (2008), “Mixed cryoglobulinemia”.Orphanet J Rare Dis,  3, pp. 25.

4.  Khadilkar S. V., Deshmukh S. S.,  Dhonde P. D. (2011), “Chronic dysimmune neuropathies: Beyond chronic demyelinating polyradiculoneuropathy”.Ann Indian Acad Neurol,  14  (2), pp. 81-92.

5.  Meltzer M., Franklin E. C., Elias K., McCluskey R. T.,  Cooper N. (1966), “Cryoglobulinemia–a clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity”.Am J Med,  40  (6), pp. 837-56.

6.  Nemni R, Sanvito L, Quattrini A, Santuccio G, Camerlingo M, et al. (2003), “Peripheral neuropathy in hepatitis C virus infection with and without cryoglobulinaemia”.Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry,  74  (9), pp. 1267-1271.

7.  Ramos-Casals Manuel, Stone John H., Cid Maria C.,  Bosch Xavier “The cryoglobulinaemias”.The Lancet,  379  (9813), pp. 348-360.

8.  Santoro L., Manganelli F., Briani C., Giannini F., Benedetti L., et al. (2006), “Prevalence and characteristics of peripheral neuropathy in hepatitis C virus population”.J Neurol Neurosurg Psychiatry,  77  (5), pp. 626-9.

9.  Terrier B., Krastinova E., Marie I., Launay D., Lacraz A., et al. (2012), “Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey”.Blood,  119  (25), pp. 5996-6004.